NOVA-Q • FORTALEZAS EN EL CÁNCER.

NOVA-Q • FORTALEZAS EN EL CÁNCER.
 
 
 
NOVA • Q en oncología es una parte importante de la solución.

Oxidación

La terapia contra el cáncer causa un aumento incontrolado de un estado de enfermedad oxidativa.

Inflamación

El estado patológico potencia la síntesis de citoquinas, proinflamación. 
Como consecuencia de una terapia oncológica, los marcadores de producción de TNF-alfa, IL6, IL8, IL1alfa, toxina yprostaglandina aumentan.

Dolor

La inflamación desatendida es una causa de dolor crónico.

Nova • Q

NOVA • Q, según el método ORAC, muestra una reducción significativa de la oxidación. ROS aumenta debido a la terapia.

 

Los elementos contenidos en NOVA • Q, considerados todos con actividad antitumoral (ver literatura) contribuyen a:
  • Completar la erradicación de posibles nichos tumorales aún 
    aturdidos, pero activos después de la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia.
  • Lave al paciente de los efectos tóxicos de la radio y la quimioterapia.
  • Elimine la fatiga reduciéndola del grado 2 al grado 1.
  • Restaurar las defensas inmunitarias.
  • Normalizar el aparato gastrointestinal a partir de la restauración de las actividades hepáticas.
  • Eliminar una depresión reactiva leve y moderada.
  • Fijar una actividad antioxidante y eliminar posibles metástasis.
  • Restaurar una respuesta cardiovascular modificada por el estrés con el consiguiente aumento de la fuerza de contracción, la tasa de flujo y el gasto cardíaco con la consiguiente perfusión renal significativa.
  • Retire una apoptosis de las neuronas motoras y restaure la conducción neuronal y la cognición.

Posible objetivo: mejora de la calidad de vida.

Los activos funcionales contenidos en NOVA • Q bloquean la evolución de la 

inflamación con diferentes mecanismos de acción.


QUERCETINA, elemento principal de NOVA • QAyuda a eliminar una posible resistencia a la quimioterapia cuando se administra junto con una quimioterapia y muestra una actividad quelante de metales como el hierro, el aluminio, el plomo, etc.Mitiga los efectos secundarios de la quimioterapia.


indicaciones

NOVA • Q se usa ampliamente según la literatura, en todos los sujetos expuestos a sustancias oxidantes y / o falta de micronutrientes antioxidantes.

NOVA • Q está contraindicado en sujetos con hipersensibilidad a uno o más de los elementos contenidos en la formulación.

Método de uso

Se sugiere tomar NOVA • Q de 1 a 3 tabletas por día, de acuerdo con las recomendaciones del médico. Es importante seguir una ingesta regular y constante del producto para garantizar un suplemento adecuado de los micronutrientes antioxidantes necesarios para integrar y fortalecer las defensas del cuerpo.

Si el comprimido es grande para tragarlo, es recomendable que lo rompa por la mitad y lo tome dos veces, o lo triture en polvo y lo tome con agua, té, leche, etc.

advertencias

NOVA • Q se administra con agua o bebidas (té, leche, etc.) seguidas de una rápida ingestión. Por lo tanto, la tableta no debe mantenerse en la boca, ya que incluso la más leve disolución de la tableta puede causar un hormigueo molesto en la cavidad oral debido a la presencia libre de los excipientes presentes en cada tableta.

NOVA • Q no debe administrarse durante el embarazo y el producto debe almacenarse

En un lugar fresco y seco. El producto no debe utilizarse después de la fecha de caducidad. Esta fecha se refiere al producto en su embalaje intacto y correctamente almacenado.

NOVA • Q debe mantenerse fuera del alcance de los niños.

NOVA • Q es un suplemento con un efecto nutricional o fisiológico (Directiva 2002/46 / CE). Se notifica al Ministerio de Salud y se produce en establecimientos autorizados de acuerdo con el reglamento (CE) 852/2004 (HACCP).

No exceda la dosis diaria recomendada. Mantener fuera del alcance de los niños menores de 3 años. Los complementos alimenticios no pretenden ser un sustituto de una dieta variada y un estilo de vida saludable. Para las mujeres embarazadas y lactantes, consulte a un médico. 
Si está siendo tratado con hipoglucemiantes, consulte a su médico antes de usar el producto.

Ingredientes
DL-alfa lipoico ácido (RS), quercentina, vitamina C, cúrcuma de cúrcuma doméstica (extracto seco de rizoma titulado 95% de curcumina). 
Agentes de carga: fosfato de calcio bibásico, celulosa microcristalina. 
Vitamina E 50% acetato. 
Agentes antiaglomerantes: dióxido de silicio, estearato de magnesio, talco. 
Agentes de recubrimiento: amdium modificado pregelatinizado, talco, shellac, glicerol.

componentespor dosis 
(1 tableta)
VNR% *
Ácido alfa lipoico 
Quercentina 
Cúrcuma 
– de los cuales curcumina 
Vitamina C 
Vitamina E
300 mg 
200 mg 
106 mg 
100 mg 
180 mg 
10 mg
– 
– 
– 
– 
225% 
83%



Almacenamiento de referencia de valores nutricionales Almacenar
en un lugar fresco y seco. 

Formato
40 comprimidos de 1 g. 
Peso neto: 40 g.

Referencias

Frente Pharmacol . 2018; 9: 189. Publicado en línea 2018 marzo – 16 “ Isoquercetina como terapia complementaria en pacientes con cáncer de Kinder que reciben sunitinib de primera línea (QUASAR): Resultados de un ensayo de fase I.C. Bounerba – G. Di Lorenzo ”.

MELANOMA RES 2018 – 00: 000 Copyright 2018 El autor (es). Publicado por Wolters Kluver Health, Inc.

KA Turner, J. Manouchehri y Michael Kalafatis.

SENSIBILIZACIÓN DE LA APOPTOSIS RELACIONADA CON EL FACTOR DE NECROSIS TUMOR HUMANA RECOMINANTE – INDUGIENDO A LOS MELANOMAS MALIGNOS MALIGNOS DE LINGAND RESISTAND EN QUERCETIN.

Departamento de Química, Cleveland State University (GRHD) y Departamento de Molecular Cardioligy, Lerner Research Institute Cleveland Clinic Foundation, Cleveland. Ohaio, USA. – Recibido el 8 de agosto de 2017 – Aceptado el 20 de febrero de 2018.

MEDICINE , volumen 95, número%, febrero de 2016 – Informe de un caso clínico: » Respuesta completa y mejoría de la fatiga con el uso combinado de ciclofosfamida y quercetina en un paciente con cáncer de vejiga metastásica».

Giuseppe Di Lorenzo – Antonio Verde.

The Oncologist- ELSEVIER, 2010 15: 200-211 – www.The Oncologist.com Ensayo clínico aleatorizado de fase III de diferentes brazos en tratamiento 332 Pacientes con cáncer Caquexia – G. Mantovani – A. Maccio – C. Madeddu – R. Serpe, E. Massa – M .Dessì – F. Panzone – P. Contu.

ANALES DE LA ACADEMIA DE CIENCIAS DE NUEVA YORK

Tema: Estresores ambientales en biología y medicina.

Ann. NY Acad. Sci. ISSN 0077-8923 – 1259 (2012) 95 – 103 0 2012.

Polifenoles dietéticos en la prevención del cáncer: el ejemplo de la quercetina flavonoide en la leucemia.

C. Spagnulo, M. Russo, S. Bilotto, Idolo Tedesco, B. Laratta y GL Russo.

Jurnal Británico de Cáncer (2010).

Cancer Research UK – Todos los derechos reservados 0007 – 0920/10.

La quercetina indujo apoptosis en asociación con receptores de muerte y fludarabina en células aisladas de pacientes con leucemia linfocítica crónica.

M. Russo, C. Spagnuolo, S. Volpe, A. Mupo, I. German y GL Russo.

Real Sociedad de Química 2014. Reivew. Food & Function – Cite esto: Food Function, 2014, 5 2393.

Instituto de Ciencias de la Alimentación, Consejo Nacional de Investigación, CNR, vía Roma, 64 – 83100, Avellino, Italia – Correo electrónico: glrusso@isa.cnr.it –

El flavonoide pleiotrópico de la quercetina: desde su metabolismo hasta la inhibición de las proteínas quinasas en la leucemia crónica linfocidad.

GLRusso, M. Russo y C. Spagnuolo.

PERGAMON – Leukemia Research 27 (2003) 517-527.

Efectos flavonoides sobre células normales y leucemias.

Jane L. Liesveld, C. Abbound, Chaohui Lu, Cortis McNair II, A. Menon, A. Smith, K. Rossel, AP Rapoport.

Departamento de Medicina, Centro de Cáncer James P. Wilmot, Centro Médico de la Universidad de Rochester, NY, EE. UU. – Centro de Cáncer Creenebaunm, Universidad de Mariland, Baltimore, MD, EE. UU.

REVISIÓN – America Society for Nutricion. Adv. Nutr.3: 39-46, 2012.

Potencial terapéutico de la quercetina para disminuir la presión arterial: revisión de la eficacia y los mecanismos.

Abigail J. Larson, J. David Symons y Thunder Jalili.

Departamento de Nutrición, Ejercicio y Ciencias de la Salud, Central Washington University, Ellesburg, WA; División de Nutricion, Universidad de UTAH, Salt Lake City, UT.

Jurnal Europeo de Nutrición Clínica (2000) 54, 415-417.

La ingesta de quercetina y la incidencia de la enfermedad cerebrovascular.

P. Knekt, S. Isotupa, H. Rissanen, M. Heliovaara, R. Jarvinen, S. Hakkinen, A. Aeomaa y A. Reunanen.

(NPHI) Helsinki Finlandia; Departamento de Nutrición Clínica, Universidad de Kuopio, Kuopio, Finlandia; y Departamento de Fisiología, Universidad de Kuopio, Kuopio Finlandia.

Trasplante – Vol. 66, 147-152, N ° 2, 27 de julio de 1998.

Efecto de los bioflavonoides quercetina y curcumina en la lesión renal isquémica.

Una nueva clase de agentes renoproctetivos.

Danil A. Shoskes.

División de Urología, Departamento de Cirugía, Centro Médico Harbor-UCLA, UCLA School of Medicine – Torrance, California 90509.

British Journal of Cancer (1996) 74, 172 – 177.

Resistencia al arrastre Gencitabina y Topotecan mediadas por la sobreexpresión constitutiva de hsp 70 in vitro: implicación de la quercetina como sensibilizador en la quimioterapia.

G. Sliutz, J. Kalseder, C. Tempfer, L. Orel, G. Holzer y MM Simon.

CADA REFERENCIA CIENTÍFICA INFORMADA NO CONSTITUYE EL REEMPLAZO DE LAS TERAPIAS POR EL PACIENTE Y LE RECOMIENDA CONSULTAR A SU MÉDICO.

CERTIFICACIONES

1. Todos los micronutrientes presentes en NOVA • Q están certificados para el extracto seco.


2. Las tabletas NOVA • Q están en forma RETARDADA, de liberación lenta.


3. NOVA • Q certificado sin OGM.


4. NOVA • Q certificado sin gluten.


5. NOVA • Q certificada sin lactosa.


6. La instalación farmacéutica que produce NOVA • Q está certificada por el Ministerio de Salud para la producción.


7. NOVA • Q utiliza el certificado de estabilidad de micronutrientes.


8. Las certificaciones antes mencionadas están disponibles para aquellos que deseen verlas.


9. Reconocimiento de la idoneidad para desempeñar la función de persona calificada a los fines del art. 52 del Decreto Legislativo 24 de abril de 2006 n. 219 – Emitido por AIFA.


10. Certificado de salud de exportación (certificado de asistencia para la exportación). Sistema de Calidad Certificado – UNI EN ISO 9001: 2008.


11. Reconocimiento de conformidad con el Reglamento (CE) No. 852/2004.


12. CERTIFICADO OG GMP CUMPLIMIENTO DE UN FABRICANTE: emitido después de una inspección de conformidad con el Art. 111 (5) de la directiva 2001/83 / EC.


13. Especificaciones técnicas. ADJUNTOS: Autorización de planta de producción. 

PAQUAL ESPECÍFICO EN NEUROLOGÍA

PAQUAL ESPECÍFICO EN NEUROLOGÍA

Específico para enfermedades neuronales agudas y crónicas.

PA PaQual en NeurologíaUALPaqual es una marca registrada.

En Neurologia

Específico para enfermedades neuronales agudas y crónicas, donde las áreas de motor,

De conducción y cognición, se encuentran en progresivo sufrimiento.

PaQual en Neurología

Quercetina

PAQUAL componente dominante, se ha demostrado que es eficaz porque:

  • Actúa como un potente neurotrófico y neuroprotector.
  • Se elimina la apoptosis neuronal.
  • Protege y revitaliza el patrimonio neuronal, con el apoyo de las vainas de mielina
  • Apoya la conducción cerebral y la cognición.

  • Fortalece el sistema inmunológico.
  • Actúa sobre el fortalecimiento de la memoria.

EL EFECTO SINERGICO

De los componentes de PAQUAL actúa sobre:

El efecto sinérgico de los componentes de PaQual.Quercitina y Conducción
INSIGHT

Actúa sobre los radicales libres, causando estrés, nuevos tumores, demencias y nuevas enfermedades raras, con una ingesta diaria de más de 5,000 u. De (capacidad antioxidante), según el método ORAC, reconocido por la literatura internacional (expresada como capacidad de barrido por barrido referida al radical peróxido de alquilo)

CONDUCTA

   

Los componentes de PAQUAL se dosifican en formulación.

de tal manera que cada médico especialista puede personalizar

LAS VENTAJAS DE

PA PaQual en NeurologíaUALPaqual es una marca registrada.

Los actos anteriores al problema, donde nace la enfermedad, pueden tomarse con fines preventivos

Es manejable y seguro, incluso durante terapias prolongadas, se puede tomar de manera duradera

Está libre de efectos secundarios e interacciones con otros productos de síntesis química.

COMPOSICIÓN E INDICACIONES

INDICACIONES
PAQUAL está indicado en todos los sujetos expuestos a sustancias oxidantes y / o falta de micronutrientes antioxidantes. 
PAQUAL está contraindicado con hipersensibilidad a uno o más elementos contenidos en la formulación. 
La formulación de PAQUAL® ingresa a la clínica nutricional con elementos sinérgicos para revitalizar un compartimiento nervioso ofendido por diversas contaminaciones, estrés, obstáculos terapéuticos, patologías de manejo difíciles, estilos de vida de alimentos que no son adecuados y entornos que no son saludables para la salud humana.


INSTRUCCIONES DE USO
Recomendamos tomar PAQUAL® en la profilaxis: 
• Siga el programa de dosificación de su médico. 
• Una tableta al día con el estómago lleno. 
• En terapia: siga los consejos de su médico. 
Es importante seguir una ingesta regular y constante para garantizar un suplemento correcto de los micronutrientes necesarios para integrar y fortalecer las defensas inmunológicas.


ADVERTENCIAS
PAQUAL no debe administrarse durante el embarazo y el producto debe almacenarse en un lugar fresco y seco, y no debe utilizarse después de la fecha de caducidad, y esta fecha se refiere al producto en un envase sin abrir que haya terminado de fabricarse en la fábrica.

PAQUAL debe mantenerse fuera del alcance de los niños.

PAQUAL es un suplemento con un efecto nutricional o fisiológico (Directiva 2002/46 / CE). Se notifica al Ministerio de Salud y se produce en establecimientos autorizados de acuerdo con el reglamento (CE) 852/2004 (HACCP).

Ingredientes
DL-alfa lipoico ácido (RS), quercentina, bitartrato de colina, ácido fólico, vitamina B1, vitamina B12. 
Agentes de carga: fosfato de calcio bibásico, celulosa microcristalina. 
Agentes antiaglomerantes: dióxido de silicio, estearato de magnesio, talco. 
Agentes de recubrimiento: almidón modificado pregelatinizado, talco, shellac, glicerol.

componentespor dosis 
(1 tableta)
VNR% *
Ácido alfa lipoico 
Quercentina 
Colin bitartrato 
Ácido fólico 
Vitamina B1 
Vitamina B12
300 mg 
200 mg 
100 mg 
300 mcg 
25 mg 
1 mcg
– 
– 
– 
150% 
100% 
40%

dosificaciónTomar 1 tableta al día, preferiblemente entre las comidas. Almacenamiento
Almacenar en un lugar fresco y seco. 

Formato
40 comprimidos de 1 g. 
Peso neto: 40 g.

REFERENCIAS

ELSEVIER – Journal of Etnopharmacology (2012) – Vida o muerte : efectos neuroprotectores y anticancerígenos de la quercetina – (F. Dajas).

OPINIÓN DEL EXPERTO: – B. Ossola [2009] – La quercetina de caras múltiples en Neuroproctetion.

Defence Life Science Journal, Vol. 2, No. 2, abril de 2017, pp. 142-151, DOI: 10.14429 / dlsj.2.11359 – 2017, DESIDOC.

REVISAR PAPEL.

Helalth Beneficios de la quercetina

R. Kumar, S. Vijayalaksshmi y S. Nadanasabapathi.

NUTRIENTES – 2016, 8, 167; doi: 10.3390 / nu803016.

Nutrientes – 2016 

Quercetina, inflamación e inmunidad.

Yao Li, Jiaying Yao, Chunian Han, Jiaxin Yang, Maria Tabassum Chaudhry, Shengnan, Shengnan Wang, Hongnan Liu y Yulong Yin.

Analista de patentes farmacéuticas (10.4155 / ppa-2017-0030)

El encanto terapéutico de la quercetina y sus derivados: una revisión de la investigación y las patentes

Ajay Sharma, Dharambir Kashyap, Katrin Sak, Hardeep Singh Tuli y Anil K Sharma.

ELSEVIER – Neurocince letters [2002] – Efecto de la quercetina sobre la supervivencia y las propiedades morfológicas de la cultura demionicrat Motoneurones espinales – [JP Termaux, P. Portalier].

REVISTA DE NEUROTRAUMA [2003] – La quercetina promueve el funcionamiento de la insuficiencia espinal aguda. [E. Schaltke, B. H Juurlink et All.].

ELSEVIER – Journal Neurological Letters [2002] – Efecto de la quercetina sobre la supervivencia y los propietarios morfológicos de la cultura dembrionicrat Motoneuronas espinales – [JP Ternaux, P. Portalier].

REVISTA DE NEUROTRAUMA [2003 [- Aumente las especies de oxígeno en la familia con esclerosis lateral laotrófica con mutaciones en SODI. [T. Siddique et All.].

ELSEVIER – Investigación farmacológica [2010] Efecto de la quercetina dietética sobre los niveles de quercetina en el cerebro y la expresión de antioxidantes en genes relevantes de la enfermedad de Alzheimer en ratones. [G. Rimbach et al.].

LA BIBLIOTECA BRITÁNICA – [Free Radical Tesearchoctober 2005 – DT Dexter et All.] – Neuroproctetivo de los antioxidantes fenólicos naturales curcumina y nariger en pero no quercetina y fisetin en el modelo 6-ohda de la enfermedad de Parkinson.

CADA REFERENCIA CIENTÍFICA INFORMADA NO CONSTITUYE EL REEMPLAZO DE LAS TERAPIAS POR EL PACIENTE Y LE RECOMIENDA CONSULTAR A SU MÉDICO.

CERTIFICACIONES

1. Todos los micronutrientes presentes en PAQUAL® están certificados para el extracto seco.


2. Las tabletas PAQUAL® están RETARDADAS, de liberación lenta.


3. PAQUAL® certificado como libre de OGM


4. Certificado sin gluten PAQUAL®.


5. Sin lactosa certificada PAQUAL®.


6. La estructura farmacéutica que produce PAQUAL® está certificada según las directrices del Ministerio de Salud y tiene la autorización para la producción.


7. PAQUAL® utiliza el Certificado de Estabilidad de micronutrientes.


8. Las certificaciones mencionadas están disponibles para cualquier persona que desee verlas.


9. Reconocimiento de la idoneidad para desempeñar la función de Persona Calificada a los efectos del artículo 52 del Decreto Legislativo 24 de abril de 2006 n. 219 – Emitido por AIFA.


10. Certificado de salud de exportación (certificado de asistencia para la exportación). Sistema de calidad certificado – UNI EN ISO) 9001: 2008.


11. Reconocimiento de conformidad con el Reglamento (CE) No. 852/2004.


12. CERTIFICADO OG GMP CUMPLIMIENTO DE UN FABRICANTE: emitido después de una inspección de conformidad con el Art. 111 (5) de la directiva 2001/83 / EC.


13. Especificaciones técnicas. ADJUNTOS: Autorización de planta de producción. 

NOVA • Q Y PAQUAL EN UROLOGÍA.

NOVA • Q Y PAQUAL EN UROLOGÍA.

Continúan losmecanismos de neuro-protección de quercetina.

NOVA NOVA • Q en UrologíaNOVA • una marca registrada PA PaQual en UrologíaUALPaqual es una marca registrada.

En Urología

  • Prostatitis cronica
  • Trastorno de la próstata
  • Dolor pélvico prostático crónico
  • Doloroso síndrome
    bacteriano y bacteriano de tercera clase.
  • Cistitis intersticial
NOVA • Q y PAQUAL en urología.

Provocado por el estrés, el estilo de vida inadecuado de los alimentos,

Calidad de vida desordenada, enfermedades y terapias que,

Sistema inmunológico comprometido y otras enfermedades.

 

NOVA • Q combate el estrés al normalizar los ROS, con una capacidad total de antioxidantes de 6.24 veces mayor que TROLOX.

NOVA • Q reduce la inflamación en macrófagos y adipocitos humanos aislados y atenúa la expresión basal de genes inflamatorios tales como TNF-a, IL-6, IL-8, IL-1b, proteína inducible por interferón-g 10 y ciclooxigenasa (COX) .

Las citoquinas proinflamatorias están presentes en el suelo pélvico y se consideran como potenciales carcinogénesis colorrectal, prostática y de vejiga en el mercado. NOVA • Q reduce la expresión y la actividad del ARNm de la COX-2 tanto en las células no estimuladas como en las células Caco2 estimuladas con e-interleucina-1b.

NOVA • Q reduce la proliferación de la expresión suprimida de COX-1, COX-2 y NOS (óxido nítrico inducible) y la proliferación de células malignas.

En un ensayo de Prevención de Polyp, se examinaron 872 participantes voluntarios para determinar la eficacia de la Quercetina que dio lugar a una asociación inversa entre las concentraciones séricas de IL-6 durante el trabajo y se asoció inversamente con un alto riesgo de recaída de Adenoma avanzado.

Los activadores de uroquinasa de tipo plasma (uPA) y las metaloproteinasas de matriz 3 o estromelisina son enzimas involucradas en la invasión y metástasis tumoral, incluido el cáncer de próstata. QUERCETINA, el primer micronutriente de NOVA Q, regula a la baja uPA y uPRA. NOVA Q, como fitoquímico, tiene diferentes mecanismos de acción llamados objetivos biológicos.

Se han publicado numerosos artículos clínicos en urología en torno a QUERCETINA, el primer elemento presente en NOVA • Q:

  • en CISTITUDES INTERSTICIALES, consideradas enfermedades raras
  • en el dolor pélvico prostático crónico
  • en el síndrome de dolor crónico de categoría bacteriana y bacteriana III.

En todos estos casos, QUERCETINA, contenida en NOVA • Q, reduce las secreciones prostáticas con los marcadores infamatorios, la prostaglandina E2, determina un aumento de endomorfinas en la secreción prostática con un aumento de la actividad bacteriana en la grm positiva y negativa.

MECANISMOS NEURO-PROTECTORES DE QUERCETINA

  • Los estudios demuestran una toxicidad atenuada de:
  • Amiloide beta inducida
  • Oxidación de la proteína.
  • Peroxidación lipídica

El potencial terapéutico de NOVA • Q elimina el estrés oxidativo durante la patología cerebral.
La poderosa acción de NOVA • Q se nota con:

Acción directa sobre el estrés oxidativo con inhibición de enzimas (oxidasexantina).
El necrófago directo de las ROS.

El óxido nítrico sintasa.
Mecanismos bioquímicos como la quelación del hierro – calcio.
Inhibición de la peroxidación lipídica.

NOVA • Q restablece la regulación REDOX de las proteínas: factores de transcripción y supervivencia de las cascadas de señalización que son inhibidas por ROS.

NOVA • Q además de inhibir el CHINASI que actúa en las cascadas de señalización afecta a los entornos neuronales como el GLIA y el vascular.
Se ha demostrado que la quercetina inhibe la producción de polisacárido lipo y óxido nítrico inducida por el interferón gamma en la microglia BV-2.

Esta acción suprime el daño neuronal relacionado con la inflamación en enfermedades cerebrovasculares y neurovegetativas a nivel de microglía.

LOS EFECTOS SINERGICOS DE

NOVA NOVA • Q en UrologíaNOVA • una marca registrada PA PaQual en UrologíaUALPaqual es una marca registrada.

  • Elimina el estrés luchando contra ROS
  • Apoyan el sistema inmunológico.
  • Fortalecer el sistema neuronal.
  • Detienen una apoptosis de células nerviosas.
  • Luchan contra la inflamación / dolor.
  • Restauran la conducción neuronal y la cognición.
  • Realizan terapia antibiótica, con el resultado de erradicar nichos de implantes bacterianos y prevenir.

posible sepsis.

NOVA • Q y PAQUAL en urología.NOVA • Q y PAQUAL en urología.

QUERCETINA

QUERCETINA

Biosíntesis General

Resultado de imagen para quercetina sintesis

Quercetina – Resumen:

La quercetina es un importante flavonoide, dentro de los casi 4,000 flavonoides (antioxidantes) que aparecen en los alimentos de origen vegetal tales como vino tinto, cebolla, té verde, manzanas, bayas y vegetales tipo Brassica (repollo, brócoli, coliflor, nabos). La quercetina también está presente en el Ginkgo biloba, hierba de San Juan y sabugo americano.

La quercetina y la rutina (otro flanovol) se usan en muchos países como vasoprotectores y son ingredientes de numerosos preparados multivitamínicos y remedios herbales. Principalmente aparecen como glicósidos, lo cual significa que están ligados a varios azúcares. Sin embargo, la habilidad que tiene el cuerpo de absorber estos compuestos (biodisponibilidad) es cuestionable.

La quercetina y otros flavonoles tienen una amplia variedad de efectos biológicos, aunque la evidencia científica para el uso en la prevención o tratamiento de enfermedades es débil. La quercetina se ha utilizado como terapia para enfermedades cardiovasculares, colesterol alto, cataratas por diabetes, inflamaciones, lesiones isquémicas, prostatitis crónica, insuficiencia venosa crónica, ulceración gastrointestinal, hepatitis, alergias, asma, infecciones virales y fiebre del heno.

El repaso de la literatura muestra que han existido varios estudios sobre la asociación de la quercetina con la reducción del riesgo de cardiopatías coronarias, embolias y cánceres y otros pocos estudios de otras afecciones médicas. Sin embargo, no existe evidencia suficientemente sólida para apoyar alguna de esas afecciones.

Usos:

Los siguientes usos están basados en la tradición, teorías científicas o investigación limitada. A menudo no se han probado completamente en humanos y no siempre se han demostrado su seguridad y eficacia. Algunas de estas afecciones son potencialmente serias y las debe evaluar un proveedor médico calificado. Podría haber otros usos propuestos que no están señalados a continuación.

Rinitis alérgica, alergias, antihistamínico, antiinflamatorio, antioxidante, antiespasmódico, antitrombótico, artritis, antiviral, asma, ateroesclerosis (endurecimiento de las arterias), enfermedades autoinmunológicas, tumores cerebrales, prevención de cáncer de seno, tratamiento de cáncer, fragilidad capilar, prevención de cataratas, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia venosa crónica, cardiopatía coronaria, flujo de sangre cutáneo, diabetes mellitus, diarrea (aguda), depresión, daño al ADN, cicatrización, eczema, edema, fibromialgia, gota, hepatitis, herpes, colesterol alto, urticaria, uso ileostómico, inflamación, cistitis interesticial, toxicidad renal, anestesia local, degeneración macular, inhibición de mucosa de mastocitos, úlceras pépticas, conglomeración plaquetaria, prevención contra cáncer de próstata, protección contra los efectos secundarios de la quimioterapia, retinopatía, artritis reumatoide, esquizofrenia, lupus eritomatoso sistémico (LES), úlceras, vasoprotector, infecciones virales, problemas de visión (relacionados con la edad).

Evidencia:

Se han sometido a prueba los siguientes usos en humanos o animales. La seguridad y eficacia de los mismos no siempre se han demostrado. Algunas de estas afecciones son potencialmente serias y las debe evaluar un proveedor médico calificado.

  • Enfermedad cardiovascular (C)Estudios de laboratorio en animales han observado varios de los efectos de los flavonoides que indican que éste podría ser efectivo para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Estudios realizados en humanos utilizando compuestos polifenólicos a partir de las uvas rojas han mostrado mejoramiento en la función endotelial en pacientes con cardiopatías coronarias. Se ha propuesto que tiene efectos antioxidantes y de disminución del colesterol.
  • Prostatitis/síndrome crónico de dolor pélvico (C)Existe alguna evidencia de que la quercetina podría ser útil para el tratamiento de la prostatitis crónica y del síndrome crónico de dolor pélvico. Se requiere investigación adicional para confirmar tales resultados.
  • Funcionamiento inmunológico posterior al ejercicio físico intenso (C)La quercetina no parece afectar los cambios en el sistema inmunológico, causados por el ejercicio físico intenso. Sin embargo, redujo el número de infecciones respiratorias en personas que participaron en sesiones intensas de ciclismo. Se requiere investigación adicional.
  • Prevención de cáncer pancreático (C)Algunas investigaciones indican que la quercetina puede ayudar a prevenir el cáncer pancreático en fumadores. Sin embargo, la quercetina no tiene este efecto en no fumadores o en ex fumadores. Se requiere investigación adicional para determinar los beneficios de la quercetina.

Seguridad:

Los profesionales de la salud que tienen instrucción formal practican muchas técnicas complementarias, de acuerdo con los estándares de organizaciones nacionales. No obstante, este no es el caso universal; es posible que se presenten efectos adversos. Debido a la limitada investigación existente, en algunos casos solamente hay poca información disponible sobre la seguridad del tratamiento.

Alergias

Debe evitarse en individuos con alergia o hipersensibilidad a la quercetina, sea por ingestión o contacto por piel. Puede causar irritación de los ojos, piel, sistema gastrointestinal y/o tracto respiratorio.

Efectos secundarios y advertencias

La quercetina es un componente común en los alimentos, por lo que es generalmente seguro y bien tolerado como dieta alimenticia habitual. Sin embargo, se le ha asociado con dolor de cabeza, efectos gastrointestinales, hematomas y toxicidad renal.

La administración por inyección intravenosa ha sido asociada con dolor en el sitio de la inyección, relacionado con la dosis, el cual se puede controlar al reducir la velocidad de infusión. La administración intravenosa de la quercetina también ha provocado sofocos, sudoración, dificultad para respirar (disnea), náusea, escozores leves de las extremidades. letargo y vómitos.

Se ha expresado preocupación acerca del posible efecto de la quercetina en la promoción de formación de tumores.

Dos de 260 pacientes que tomaron AS195, el cual contiene extracto de la hoja de vid roja que es rica en quercetina, sufrieron estreñimiento leve y afinamiento del cabello.

Embarazo y lactancia

La evidencia existente es insuficiente para dar recomendaciones.

Las posibles interacciones:

Interacciones con drogas

Con base en un estudio de laboratorio, la conglomeración plaquetaria puede inhibirse por lo que puede incrementar el riesgo de sangrado.

Con base en un estudio de laboratorio, la quercetina puede fortificar los efectos de la droga busulfán, utilizada en quimioterapia contra el cáncer. La quercetina puede disminuir el daño al hígado y riñón causado por la droga cisplatín, en el tratamiento de quimioterapia contra el cáncer. La quercetina también puede afectar los niveles de ciclosporina.

La quercetina puede incrementar los efectos de los esteroides o interactuar con el estradiol y la nifedipina al interferir en la manera en que el hígado los metaboliza.

Existen estudios de laboratorio que también indican que la quercetina puede afectar ciertos niveles hormonales.

La quercetina puede interactuar con los antibióticos de quinolona como la ciprofloxacina o levofloxacina.

Con base en estudios de laboratorio, el uso de la quercetina en el corto plazo puede desencadenar un incremento en la absorción o influjo de ritonavira y eritromicina. La quercetina también puede inhibir el cortisol.

Interacciones con hierbas y suplementos alimenticios

La quercetina puede interactuar con hierbas o suplementos que son metabolizados por el hígado.

Con base en estudios de laboratorio, la conglomeración plaquetaria puede inhibirse, lo cual puede incrementar el riesgo de sangrado.

La quercetina se encuentra en el sauco, hierba de San Juan, perejil, té verde y ginkgo por lo que puede haber efectos acumulativos cuando se toman en conjunto. El consumo de grosellas negras, bayas lingonberries (arándanos ácidos) y arándanos incrementa los niveles de quercetina en la sangre.

La papaína o bromelaína pueden incrementar la absorción de quercetina. La vitamina C puede fortificar la actividad antioxidante de la quercetina. El consumo de hierbas que contienen rutina puede causar efectos acumulativos debido a su contenido de quercetina.

Dosificación:

Adultos (18 años o mayores)

Se ha sugerido que se debe tomar la quercetina 20 minutos antes de las comidas. La ingestión de la quercetina se ha hecho a partir de cebolla, jugos, té negro y vino tinto. Se han ingerido dosis de 100-500 miligramos de quercetina en 2-3 tomas diarias. Ésta se encuentra disponible en tabletas, cápsulas o gel suave. También se ha inyectado de manera intravenosa o intramuscular, por parte de un proveedor de la salud.

Niños (menores de 18 años)

La evidencia existente es insuficiente para dar recomendaciones.

Referencias:

  • Hibatallah J, Carduner C, Poelman MC. In-vivo and in-vitro assessment of the free-radical-scavenger activity of Ginkgo flavone glycosides at high concentration. J Pharm Pharmacol 1999;51(12):1435-1440.
  • Hubbard GP, Wolffram S, Lovegrove JA, et al. Ingestion of quercetin inhibits platelet aggregation and essential components of the collagen-stimulated platelet activation pathway in humans. J Thromb Haemost 2004;2(12):2138-2145.
  • Janssen K, Mensink RP, Cox FJ, et al. Effects of the flavonoids quercetin and apigenin on hemostasis in healthy volunteers: results from an in vitro and a dietary supplement study. Am J Clin Nutr 1998;67(2):255-262.
  • Kiesewetter H, Koscielny J, Kalus U, et al. Efficacy of orally administered extract of red vine leaf AS 195 (folia vitis viniferae) in chronic venous insufficiency (stages I-II). A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arzineimittelforschung 2000;50(2):109-117.
  • Knekt P, Isotupa S, Rissanen H, et al. Quercetin intake and the incidence of cerebrovascular disease. Eur J Clin Nutr 2000;54(5):415-417.
  • Lekakis J, Rallidis LS, Andreadou I, et al. Polyphenolic compounds from red grapes acutely improve endothelial function in patients with coronary heart disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005 Dec;12(6):596-600.
  • Mulholland PJ, Ferry DR, Anderson D, et al. Pre-clinical and clinical study of QC12, a water-soluble, pro-drug of quercetin. Ann Oncol 2001;12(2):245-248.
  • Nieman DC, Henson DA, Davis JM, et al. Quercetin’s influence on exercise-induced changes in plasma cytokines and muscle and leukocyte cytokine mRNA. J Appl Physiol 2007 Nov;103(5):1728-35.
  • Nieman DC, Henson DA, Gross SJ, et al. Quercetin reduces illness but not immune perturbations after intensive exercise. Med Sci Sports Exerc 2007 Sep;39(9):1561-9.
  • Nothlings U, Murphy SP, Wilkens LR, et al. Flavonols and pancreatic cancer risk: the multiethnic cohort study. Am J Epidemiol 2007 Oct 15;166(8):924-31.
  • Pal D, Mitra AK. MDR- and CYP3A4-mediated drug-herbal interactions. Life Sci 2006 Mar 27;78(18):2131-45.
  • Schulz HU, Schurer M, Bassler D, et al. Investigation of pharmacokinetic data of hypericin, pseudohypericin, hyperforin and the flavonoids quercetin and isorhamnetin revealed from single and multiple oral dose studies with a hypericum extract containing tablet in healthy male volunteers. Arzneimittelforschung 2005;55(10):561-8.
  • Schaefer E, Peil H, Ambrosetti L, et al. Oedema protective properties of the red vine leaf extract AS 195 (Folia vitis viniferae) in the treatment of chronic venous insufficiency. A 6-weel observational trial. Arzineimittelforschung 2003;53(4):243-246.
  • Shoskes DA, Zeitlin SI, Shahed A, et al. Quercetin in men with category III chronic prostatitis: a preliminary prospective, double-blind, placebo-controlled trial. Urology 1999;54(6):960-963.
  • Theoharides TC, Sant GR. A pilot open label study of Cystoprotek in interstitial cystitis. Int J Immunopathol Pharmacol 2005;18(1):183-188.
  • Dubber, M., Kanfer, I. (2004) High-performance liquid chromatographic determination of selected flavonoids in Ginko biloba solid oral dosage forms. J. Pharm Pharmaceut Sci. 7(3); 303-309.
  • Suman, R. (2012) Detection and quantification of quercetin in roots, leaves and flowers of Clerodendrum infortunatum L. Asian Pacific Journal of Tropical Disease. S940-s943.
  • Hollman, P. (2004) Absorption, Bioavailability, and Metabolism of Flavonoids. Pharmaceutical Biology Taylor & Francis. 42; 74-83.
  • Blanco-Colio, M., Valderrama, M., Álvarez-Sala, L., Bustos, C., Ortego, M, Hernández-Presa, M., Cancelas, P., Gómez-Gerinque, J., Millán, J., Epido, J. (2000) Red Wine Intake prevents nuvlear factor-kappaB activation in  peripheral blood mononuclear cells of healthy volunteers during postprandial lipemia. PubMed. 102(9); 1020-6.
  • Hubbard, G., Wolffram, S., Lovegrove, J., Gibbins, J. (2004) Ingestion of quercetin inhibits platelet aggregation and essential components of the collagen-simulated platelet activation pathway in humans. PubMed. 2(12); 2136-45.
  • Bae, K., Ham, I., Min, Y., Park, S., Sohn, U., Whang, W., Yim, S. Process for preparing quercetin-3-o-¥â-d-glucuronide(qgc) isolated from rumex aquaticus. Japan, WO/2003/099307. (PTC/KR2003/001038). 26 Diciembre 2003. 27 Mayo 2003. 25 p. 
  • Jiyun, A., Hyunjung, L., Suna, K., Jaeho, P., Taeyoul, H. (2008) The anti-obesity effect of quercetin is mediated by the AMPK and MAPK signaling pathways.Biochemical and Biophysical Research Communications. 373(4); 545-549.
  • Jeong, Y., Della, M., Rayalam, S., Ambati, S., Hartzell, D., Jin, H., Baile, C. (2008)Enhanced inhibition of adipogenesis and induction of apoptosis in 3T3-L1 adipocytes with combinations of resveratrol and quercetin. Life Sciences. 82(19-20); 1032-1039. 

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No obstante se han estudiado de forma científica ciertas técnicas complementarias y alternas, para la mayoría de las terapias hay limitación o controversia sobre los datos de alta calidad respecto a la seguridad, eficacia y mecanismo de acción. Se recomienda, al máximo posible, que los practicantes cuenten con licencias expedidas por una organización profesional reconocida que se adhiera a normas claramente publicadas. Además, antes de iniciar una nueva técnica o contratar a un practicante, se recomienda que los pacientes consulten con su(s) proveedor(es) médico(s) principal(es). Se deben considerar atentamente los beneficios y riesgos potenciales (incluye los costos financieros) así como las alternativas. La siguiente monografía está diseñada para ofrecer una historia y un resumen de la investigación con orientación clínica, y la misma ni defiende ni se opone al uso de una terapia en particular.

FLAVONOIDES

FLAVONOIDES

FLAVONOIDES

Los flavonoides constituyen una de las subfamilias de polifenoles naturales a las que la comunidad científica ha dedicado más atención en los últimos años. Sus múltiples propiedades biológicas observadas experimentalmente y su abundancia en la dieta, junto con su presencia en numerosos remedios de la medicina tradicional, los convierten en posibles candidatos a explicar la asociación encontrada entre el consumo de determinados productos de origen vegetal y la disminución del riesgo de presentar determinadas enfermedades crónicas.

Variedad de frutas - Flavonoides en la prevención del cáncer

Los resultados obtenidos experimentalmente son muchos y muy variados, pero disponemos de poca información sobre el beneficio clínico de los flavonoides, lo que de momento dificulta la incorporación de tan promisorios compuestos a nuestra farmacoterapia.

En esta revisión nos hemos centrado en las interesantes propiedades mostradas por los flavonoides frente al cáncer y las enfermedades cardiovasculares. En la primera parte del artículo nos centraremos en el efecto anticancerígeno. Dejaremos para la segunda parte la revisión de las acciones frente a las enfermedades cardiovasculares.

Grupos de flavonoides y en qué alimentos encontrarlos

Los flavonoides, nombre genérico con el que nos referimos a un grupo de más de 4,000 sustancias que pertenecen a los polifenoles, están presentes en  numerosos vegetales. Los flavonoides pueden clasificarse en seis grupos principales:

  • Flavonas, contenidas sobre todo en el perejil, el apio y el orégano.
  • Flavanoles, presentes en el té verde y negro, el chocolate amargo, la manzana con cáscara roja y la cerveza.
  • Flavonoles, encontrados en el brócoli, la col rizada, el tomate, la lechuga y la cebolla.
  • Flavononas, contenidas en la naranja, la toronja y el limón
  • Antocianinas, presentes en frutas rojas y vino tinto
  • Isoflavonas, encontradas en la soya principalmente.

Aspectos generales

Los flavonoides constituyen una de las más intrigantes familias de compuestos naturales. Su amplia bioactividad y su elevada presencia en la dieta humana los hacen merecedores de la atención de la investigación farmacológica. Actualmente, los campos en los que más estudios se realizan con flavonoides son las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, dos de los principales problemas sanitarios del mundo occidental. Por tanto, sin olvidar que probablemente el efecto de estos compuestos abarque un mayor rango de enfermedades crónicas, en la primera parte de este artículo abordamos ligeramente la procedencia de los flavonoides, para centrarnos en su actividad anticanceríngena. En la continuación del trabajo nos ocuparemos de la acción frente a las enfermedades cardiovasculares.

Los flavonoides son la subclase de polifenoles más grande y abundante del mundo vegetal. Se distribuyen en las plantas vasculares de manera ubicua y la variedad de sus propiedades biológicas ha llamado poderosamente la atención de los investigadores, de modo que, hoy día, es el grupo de polifenoles más estudiado.

Desde que el científico húngaro Albert Szent-Györgyi –ganador del premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1937– los descubriera y les diera el nombre de «vitamina P», se han descrito para los flavonoides propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antiagregantes, antihemorrágicas, vasodilatadoras, antineoplásicas, antivirales, antibacterianas, antialérgicas y hepatoprotectoras. A partir de esto, los flavonoides han ido ganando interés como potenciales agentes terapéuticos frente a una amplia variedad de enfermedades. Además, los efectos curativos de muchos remedios de la medicina natural tradicional pueden ser atribuidos a la presencia de estas moléculas.

Existen estudios epidemiológicos que sostienen que el consumo de fruta fresca y vegetales (fuentes importantes de flavonoides) tiene un efecto protector contra el cáncer, la enfermedad cardíaca, la enfermedad coronaria y la apoplejía, así como un efecto positivo para la salud en general y un aumento de la resistencia frente a diversas enfermedades crónicas.

Los mecanismos de acción y las posibles moléculas diana de los flavonoides continúan siendo objeto de la investigación biomédica. Pueden participar en la expresión de proteínas, así como en su actividad, ya que modulan la actividad catalítica de una amplia variedad de enzimas de todo tipo. La eficacia de la inhibición varía enormemente entre los distintos flavonoides, puesto que una misma molécula puede requerir muy baja concentración para la inhibición de una determinada enzima y, sin embargo, necesitar altas concentraciones para actuar sobre otra.

La búsqueda de principios activos dentro de los flavonoides tiene, desde el punto de vista farmacológico, algunas ventajas respecto a otros grupos de compuestos naturales. Quizá la más importante es la uniformidad de la configuración química de toda la familia, de modo que las relaciones entre estructura y actividad son más fáciles de establecer. Por otro lado, la disponibilidad de las moléculas flavónicas y la relativa facilidad de su obtención favorecen la evaluación de sus propiedades.

A pesar de esto, la mayor parte de la investigación biomédica acerca de los flavonoides se ha venido realizando de forma poco coordinada por laboratorios de distintas áreas de todo el mundo. Ello contribuye a que:

Normalmente el material de trabajo sea reducido: centrado en los componentes de una planta, en los pertenecientes a un determinado género de ellas o en un grupo reducido de compuestos seleccionados por los investigadores según diferentes criterios.

El tipo de estudio responda al ámbito de trabajo de cada laboratorio.

Todo esto, unido a los escasos resultados clínicos obtenidos con flavonoides, hace que el conocimiento y la posible aplicación terapéutica de estos compuestos no avancen todo lo rápido que sería deseable. Así, la obtención de una información global acerca de las propiedades farmacobiológicas más importantes y estudiadas de esta subfamilia de polifenoles obliga a la revisión de un amplio número de trabajos diversos.

Estructura química y subfamilias

Con el nombre de flavonoides se conoce a un gran número de compuestos naturales de bajo peso molecular, la mayoría con estructura de fenil-benzo-γ-pirona (o fenil-γ-cromona), productos del metabolismo secundario vegetal (fig. 1).

Fig. 1. Ruta biosintética de los flavonoides y relación con otros productos (Dvdos: derivados; ács: ácidos).

En las plantas, los flavonoides se encuentran en estado libre o en forma de heterósidos, que es lo más frecuente. Estos heterósidos son generalmente solubles en agua, mientras que sus geninas o agliconas –parte no azucarada del heterósido– lo son sólo ligeramente.

La estructura química básica de los flavonoides consiste en un esqueleto carbonado C6-C3-C6, donde los componentes C6 son anillos aromáticos unidos por tres átomos de carbono que pueden formar o no un tercer anillo pirano o pirona (anillos A-C). Las distintas clases de flavonoides se diferencian en la concentración de saturación y en los sustituyentes del anillo C (fig. 2), mientras que los compuestos individuales, dentro de cada uno de estos grupos, se distinguen por la diferente sustitución de los anillos A y B. De esta forma, se han identificado hasta 4.000 compuestos diferentes.

Fig. 2. Estructura química básica de los flavonoides y de las distintas subfamilias.

En esta revisión incluiremos las flavonas, las flavanonas, las isoflavonas, los flavonoles, los flavanonoles, los flavanoles y las antocianidinas (fig. 2). Otras clases de flavonoides incluyen las biflavonas, las chalconas, las auronas y las cumarinas.

La capacidad para modular la actividad de muchas enzimas y, consecuentemente, interferir en los mecanismos de señalización y otros procesos celulares puede deberse, al menos en parte, a las características fisicoquímicas de estos compuestos. La presencia de grupos hidroxilos aromáticos, que son relativamente reactivos, permite el establecimiento de puentes de hidrógeno o uniones covalentes y la posibilidad de formar complejos con iones metálicos como el cobre (Cu2+) y el hierro (Fe2+). Esto último limita la actividad de estos iones para interactuar con proteínas, para hacerlo con moléculas más simples –tales como radicales– o intervenir en reacciones de oxidación y reducción (fig. 2).

Actividad anticancerígena

Los flavonoides presentan características que los han hecho atractivos para la investigación anticancerígena. Interfieren in vitro y por distintos mecanismos en el proceso oncogénico, lo que los hace posibles agentes de utilidad en las primeras fases del cáncer o en la inhibición de las etapas posteriores de progresión o invasión.

Se han realizado algunos estudios epidemiológicos teniendo en cuenta el aporte en flavonoides de la dieta, y se ha revisado la relación entre el uso dietético de verduras y frutas –fuentes importantes de flavonoides– y el cáncer, pero, en general, no se han podido obtener conclusiones definitivas sobre la relación entre el consumo de flavonoides y la incidencia del cáncer. Existen todavía dos problemas cruciales: por un lado, el escaso conocimiento sobre la biodisponibilidad de los flavonoides en humanos y, por otro, la posible acción mutagénica de algunos compuestos de la familia.

El modelo más extendido de carcinogénesis –elaborado a partir de estudios experimentales en animales– se divide en cuatro etapas (iniciación, promoción, progresión e invasión) que se esquematizan en la figura 3.

Fig. 3. Posibles lugares de interacción de los flavonoides con el proceso carcinogénico (indicados con asteriscos). Las flechas cortas indican el efecto potenciador (flecha hacia arriba) o inhibidor (flecha hacia abajo) de la actividad. ERO: especies reactivas de oxígeno; ODC: ornitina descarboxilasa; PKC: proteína cinasa C.

Los inhibidores tumorales pueden interferir en cualquiera de los pasos de este proceso o en varios de ellos. En particular, los flavonoides pueden emplear diferentes y variados mecanismos para interferir en las cuatro etapas de la carcinogénesis, como se muestra en la figura 3, que se describen en la mayoría de las revisiones sobre el tema y que resumimos a continuación.

Mecanismos anticancerígenos de los flavonoides. Actividad antiiniciadora

Modulación de la activación

y detoxificación de carcinógenos

Algunos flavonoides inhiben el paso del agente precursor a mutágeno durante la elaboración de los alimentos, mientras que otros simplemente dificultan la absorción del promotor tumoral en el tubo digestivo.

Sin embargo, muchos de los efectos anticancerígenos de los flavonoides podrían ser el resultado de la modulación de las enzimas metabólicas hepáticas. Las enzimas del citocromo P450 –enzimas metabólicas de fase I– constituyen la primera línea de acción frente a moléculas exógenas y, en ocasiones, provocan la activación de diferentes agentes carcinógenos. Por tanto, la inhibición, la activación o la inducción de estas enzimas pueden modificar dramáticamente el metabolismo de algunos mutágenos. Esto puede deberse a factores genéticos, medioambientales, o dietéticos, lo que explicaría las diferencias de riesgo frente al cáncer observadas entre individuos. Por otro lado, los carcinógenos pueden ser desactivados mediante glucuronidación y sulfatación, de modo que se aumente su solubilidad y se facilite su eliminación. De ello se deduce que la potenciación de la actividad o la inducción de las enzimas responsables de esta acción ­–sistemas de transferasas de fase II– es un mecanismo primordial de quimioprevención (fig. 3).

Los flavonoides pueden intervenir en la metabolización de los agentes mutagénicos, o de sus precursores, por una doble vía. Por un lado, pueden inducir la síntesis de enzimas metabólicas, tanto de fase I como de fase II, por lo que son considerados, en general, inductores bifuncionales. Por otro lado, pueden interferir en la actividad enzimática directamente. El sistema más extensamente estudiado ha sido el del citocromo P450 y, de entre sus isoenzimas, la 1A es de la que más información se tiene, ya que la acción sobre las otras isoenzimas es menos evidente. Sobre las enzimas de fase II también algunos flavonoides tienen acción inhibidora. Sin embargo, determinadas geninas se comportan como inductores de este último tipo de proteínas.

Pese a estas consideraciones, el papel de los flavonoides en la prevención de la cancerización no se puede predecir a partir de estos datos, debido a que la acción in vivo puede ser muy diferente. De hecho, muchos de los compuestos activos in vitro resultan inactivos in vivo, mientras que otros, en principio menos prometedores, resultan inductores de la expresión de enzimas de fase II y algunas isoenzimas del citocromo P450.

El patrón de actividad de los flavonoides sobre las enzimas metabólicas parece variar en función del tejido estudiado e incluso en función de la vía de administración de los polifenoles. Mientras que in vitro las catequinas del té inhiben las P450 monooxigenasas, in vivo, tanto el té negro como el verde inducen en la rata algunas de las isoenzimas del sistema P450, enzimas de fase II y de tipo antioxidante. Además, el té puede interferir en procesos de las fases de promoción y proliferación celular, contrarrestando la inhibición de las comunicaciones intercelulares o modificando el metabolismo del ácido araquidónico. Por su parte, las propiedades anticancerígenas de los flavonoides procedentes de plantas del género citrus se centran presumiblemente en la capacidad de inducir las enzimas detoxificantes de fase II hepáticas, aunque también pueden participar otros mecanismos, puesto que en algún caso se ha observado inhibición de la metástasis tumoral.

Protección frente a mutágenos activos

Además de inhibir la activación de procarcinógenos, algunos flavonoides también pueden actuar capturando el mutágeno o interponiéndose entre éste y su diana de actuación. La eficacia inhibidora varía según el tipo de mutágeno frente al que actúen y dependerá, por un lado, de la estructura química del flavonoide y, por otro, de la polaridad de la molécula.

La quercetina y la genisteína son dos de los flavonoides más estudiados in vivo. Se han mostrado activos por vía tópica y oral frente a oncomas inducidos por distintos tipos de agentes.

Asimismo, la resistencia de las células cancerígenas a los fármacos se asocia comúnmente a la sobreexpresión de la P-glicoproteína, un transportador de la membrana plasmática para la expulsión de agentes exógenos, ya sean terapéuticos o tóxicos. Algunos flavonoides podrían tener efecto modulador sobre este transporte y, a través de él, estimular el flujo de carcinógenos hacia el exterior de la célula. Por otro lado, la inhibición de la expresión y de la actividad de esta proteína puede también favorecer la acumulación de fármacos antitumorales en células neoplásicas, mientras que la estimulación provoca el efecto contrario. Pese a estas controversias, la utilidad terapéutica de este mecanismo puede ser mucha.

Actividad antioxidante

Las propiedades antioxidantes de un compuesto son consideradas a priori como favorables para la prevención de la oncogénesis. Las especies reactivas de oxígeno (ERO) están envueltas en las distintas etapas del proceso cancerígeno, ya que:

Pueden oxidar directamente el ADN o activar mutágenos.

Los promotores tumorales estimulan su producción.

La inflamación, proceso en el que se generan ERO, está muy relacionada con la carcinogénesis.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta la dualidad de la cuestión: compuestos con una actividad protectora frente a la oxidación en unas moléculas –como los lípidos– pueden provocar un daño oxidante en otras ­–como proteínas o ácidos nucleicos–.

Mecanismos anticancerígenos de los flavonoides. Inhibición de la proliferación

Los procesos neoplásicos, en sus fases de promoción y progresión, se caracterizan por alteraciones en la regulación de la proliferación y de la diferenciación celular. Algunos flavonoides tienen acción sobre estas etapas en muy diferentes tipos celulares, lo que puede conducir al uso de estos compuestos como agentes citostáticos en las últimas etapas de la carcinogénesis más que como elementos preventivos de las primeras fases.

Señal de transducción

La maquinaria de transducción de las señales que regulan el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular es siempre posible diana de actividades anticancerígenas de cara a la restauración de su normal funcionamiento. Desde este punto de vista puede tener importancia la capacidad de determinados flavonoides para inhibir cinasas, enzimas de la ruta de metabolización del ácido araquidónico (ver la primera parte de este artículo) y para interaccionar con receptores estrogénicos. La quercetina es el flavonoide más estudiado en este sentido, y se han llegado incluso a realizar estudios clínicos de fase I.

Aumento de las comunicaciones intercelulares

Durante la fase proliferativa de la oncogénesis, las uniones gap, estructuras membranales que permiten el paso de moléculas que intervienen en la señalización celular entre células vecinas, se ven reducidas en número y tamaño. El aumento de la comunicación intercelular por estas uniones podría constituir un mecanismo de acción antitumoral de algunos flavonoides.

Inhibición de la actividad de los oncogenes: confinamiento del ciclo celular y acción prodiferenciadora

Las cinasas de tirosina codificadas por oncogenes son dianas atractivas para la acción anticancerígena. La inhibición de la actividad cinasa de tirosina del receptor para el factor de crecimiento epidermal podría ser también beneficiosa en el cáncer de próstata, donde el mencionado receptor desempeña un papel importante.

La genisteína ha demostrado ser un inhibidor específico de la proteína cinasa de tirosina y de la topoisomerasa II, lo que confina la progresión del ciclo celular en la fase G2-M. También se han descrito propiedades citostáticas para algunos flavonoides que, por medio de un mecanismo no tóxico para las células normales, impiden la síntesis del ADN, del ARN y/o de proteínas en células tumorales. Incluso una serie de flavonoides ha mostrado propiedades inhibidoras de las polimerasas de ADN y ARN dependientes de ADN.

Resulta de mucho interés que ciertos flavonoides sean capaces de provocar la transformación de líneas celulares cancerígenas en células diferenciadas con características fenotípicas de madurez. La acción prodiferenciadora puede estar asociada a la modulación de la actividad cinasa/fosfatasa de tirosina, ya que este equilibrio parece desempeñar un papel en el control de la proliferación y la diferenciación celular.

La conocida acción inhibidora de muchos flavonoides en la activación y proliferación de los mastocitos puede explicar también parte de los efectos anticancerígenos de estos polifenoles

Apoptosis

La desregulación de la apoptosis podría ser un factor crítico en la oncogénesis. La inducción de la apoptosis de células tumorales o el impedimento de su inhibición son hipotéticos mecanismos anticarcinógenos de algunos flavonoides. De nuevo, en la regulación de la apoptosis es muy importante el equilibrio entre las actividades cinasa y fosfatasa de tirosina y el papel que los flavonoides pueden desempeñar en él. La inducción de la rotura del ADN y la fragmentación proteica es otro posible mecanismo.

Otros mecanismos

El efecto antiproliferativo de algunos flavonoides puede deberse a propiedades distintas a las descritas hasta ahora. La acción citotóxica de la quercetina podría asociarse con la inhibición de la liberación de lactato, con la disminución del contenido de 5′-trifosfato de adenosina (ATP), con el estímulo de la síntesis del factor transformador del crecimiento beta1 –un reconocido agente antiproliferativo– y/o con el bloqueo de canales de potasio. La quercetina y otros flavonoides pueden impedir el desarrollo de termotolerancia en las células cancerígenas y, por tanto, mejorar la eficacia de la hipertermia clínica como terapia anticancerígena. Además, algunos flavonoides pueden actuar sinérgicamente con otros antitumorales.

Mecanismos anticancerígenos de los flavonoides. Inhibición de la fase invasiva

Durante la metástasis, la angiogénesis –formación de nuevos vasos sanguíneos– se incrementa para asegurar la supervivencia del tumor. Fotsis et al demostraron que la genisteína y otros flavonoides procedentes de la soja dietética inhibían esta desregulación.

Las células mastocíticas secretan agentes de neovascularización y su migración es estimulada por péptidos derivados de tumores, por lo que pueden estar involucrados en el crecimiento tumoral y en la metástasis. La conocida acción inhibidora de muchos flavonoides en la activación y proliferación de los mastocitos puede explicar también parte de los efectos anticancerígenos de estos polifenoles.

La genisteína inhibe la inducción estimulada por el factor de necrosis tumoral de moléculas de adhesión celular derivadas del endotelio vascular. El papel de éstas y otras moléculas de la matriz extracelular es importantísimo en la unión de células invasivas y no invasivas y, por tanto, pueden participar en la metástasis de tumores malignos. Podrían ser varios los flavonoides que inhiben la invasión de células cancerígenas por bloqueo de estas moléculas de adhesión.

Efectos adversos o mutagénicos

En estudios sobre capacidad mutagénica realizados con flavonoides sobre cepas microbianas se han obtenido resultados positivos con determinadas flavonas. Incluso se ha evaluado la capacidad de alteración genética de los flavonoides en células de mamíferos, detectándose de diferentes formas. Sin embargo, es posible que las flavonas interfieran indirectamente en la replicación celular y no directamente en el daño del ADN. Los procesos de oxidación y reducción en los que toman parte los polifenoles en el interior celular pueden conllevar la liberación de ERO, que serían las últimas responsables de la rotura de las cadenas de ADN, atribuyendo, por tanto, un papel crucial a las ERO en el proceso. Conviene decir, de todas formas, que, en ocasiones, la actividad genotóxica observada se produce a concentraciones de flavonoide que difícilmente se podrán alcanzar de manera natural en un tejido.

En cualquier caso, los claros resultados de mutagenicidad obtenidos con algunos flavonoides en experimentos in vitro no se corresponden con una evidencia semejante en los experimentos in vivo, de modo que la posible carcinogenicidad de estos flavonoles es todavía un tema conflictivo. Los heterósidos de estos compuestos no son genotóxicos por sí mismos y sus metabolitos obtenidos a partir de la orina y las heces presentan una mutagenicidad moderada cuando se estudian en test microbiológicos, mientras que los obtenidos del plasma resultan inactivos. La rápida metilación de la estructura flavónica catalizada por la catecol-orto-metiltransferasa o la puesta en marcha de los mecanismos anticancerígenos descritos anteriormente se han sugerido como posibles explicaciones de este diferente comportamiento in vivo.

La administración a animales de experimentación de quercetina de manera crónica, durante períodos relativamente largos, se ha relacionado con el desarrollo de tumores en el tracto urinario de las ratas, pero esta observación no se ha podido confirmar en otros estudios.

Datos epidemiológicos

Los resultados experimentales que sugieren la posible actividad anticancerígena de diversos compuestos naturales, unido a la estimación de que más del 70% de los cánceres pueden deberse a la dieta, ha generado un creciente interés en los estudios epidemiológicos que examinan la relación entre los alimentos y la incidencia del cáncer. Los resultados de numerosos estudios sobre la posible relación entre el consumo de frutas y verduras y el riesgo de aparición de algún tipo de cáncer evidencian, en conjunto, una clara tendencia hacia la asociación inversa, en términos de un menor riesgo cancerígeno y un mejor pronóstico. Sin embargo, son muchos los posibles candidatos –constituyentes de esta amplia variedad de alimentos– a explicar esta relación. En la mayor parte de los estudios no se conoce con exactitud el contenido de los flavonoides en la dieta, ni los valores que éstos alcanzan en el plasma, por lo que no es fácil obtener conclusiones.

Dada la omnipresencia de los flavonoides en verduras y frutas, se han realizado trabajos epidemiológicos específicos sobre alimentos ricos en flavonoides como son el té –rico en flavanoles o catequinas– y los productos de soja –fuente principal de isoflavonas– en la incidencia del cáncer. En el primer caso, los resultados obtenidos se contradicen de unos estudios a otros, por lo que no está claro, hoy por hoy, el papel de las catequinas en la prevención o en la incidencia de la enfermedad. Por su parte, el consumo de soja pudiera disminuir el riesgo de cáncer colorectal, mientras que es muy difícil sostener que pueda ocurrir lo mismo con el cáncer de mama. En cuanto a los flavonoides considerados de manera aislada, se han estudiado los más abundantes –quercetina, kanferol, miricetina, apigenina y luteolina– sin observarse una asociación inversa entre su consumo y la incidencia de cualquier tipo de cáncer o la mortalidad por esta causa (Zutphen Elderly Study). Por el contrario, se encontró una relación positiva entre su ingestión y la mortalidad por cáncer de estómago (Seven Countries Study).

En resumen, el conocimiento epidemiológico acerca del efecto de los flavonoides, y el de los alimentos que los contienen, sobre la incidencia del cáncer resulta insuficiente. Si bien parece claro que existen flavonoides con capacidad para interferir en alguno de los mecanismos de la carcinogénesis, en los experimentos in vitro y en los realizados en animales, los efectos aparecen a unas concentraciones que se suponen más altas que las que realmente se alcanzan en el interior o en las proximidades de las células humanas. Por tanto, sería conveniente estudiar el efecto de bajas concentraciones de flavonoides y la posibilidad de sinergismo entre moléculas distintas. Además, se conoce muy poco sobre las condiciones en que los flavonoides llegan al nivel subtisular y, pese a que no se ha podido demostrar un efecto carcinogénico en animales de experimentación, debe prestarse atención a la posible aparición de efectos adversos.

Agradecimientos

Este trabajo ha sido financiado por la Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología y por la Xunta de Galicia.


Bibliografía general

Asad SF, Singh S, Ahmad A, Hadi SM. Flavonoids: antioxidants in diet and potential anticancer agents. Medical Science

Chang WS, Lee YJ, Lu FJ, Chiang HC. Inhibitory effects of flavonoids on xanthine oxidase. Anticancer Res 1993;13:2165-70.

Crebelli R, Aquilina G, Falcone E, Carere A. Urinary and faecal mutagenicity in Sprague-Dawley rats dosed with the food mutagens quercetin and rutin. Food Chem Toxicol 1987;25:9-15.

Ferry DR, Smith A, Malkhandi, et al. Phase I clinical trial of the flavonoid quercetin: pharmacokinetics and evidence for in vivo tyrosine kinase inhibition. Clin Cancer Res 1996;2:659-68.

Formica JV, Regelson W. Review of the biology of Quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol 1995; 33:1061-80.

Fotsis T, Pepper MS, Aktas E, et al. Flavonoids, dietary-derived inhibitors of cell proliferation and in vitro angiogenesis. Cancer Res 1997;57:2916-21.

Hertog MG, Feskens EJ, Hollman PC, Katan MB, Kromkout D. Dietary flavonoids and cancer risk in the Zutphen Elderly study. Nutr Cancer 1994;22:175-84.

Hertog MG, Kromhout D, Aravanis C, et al. Flavonoid intake and long-term risk of coronary heart disease and cancer in the seven countries study. Arch Intern Med 1995;155:381-6.

Hoult JR, Moroney MA, Paya M. Actions of flavonoids and coumarins on lipoxygenase and cyclooxygenase. Methods Enzymol 1994;234:443-54.

Kanazawa K, Yamashita T, Ashida H, Danno G. Antimutagenicity of flavones and flavonols to heterocyclic amines by specific and strong inhibition of the cytochrome P450 1A family. Biosci Biotechnol Biochem 1998;62:970-7.

Knekt P, Kumpulainen J, Jarvinen R, et al. Flavonoid intake and risk of chronic diseases. American Journal Of Clinical Nutrition 2002;76:560-8.

Manthey JA, Buslig BS. Flavonoids in the living system. New York: Plenum Press, 1998.

Manthey JA, Grohmann K, Guthrie N. Biological properties of citrus flavonoids pertaining to cancer and inflammation. Curr Med Chem 2001;8:135-53.

Messina MJ, Persky V, Setchell KD, Barnes S. Soy intake and cancer risk: a review of the in vitro and in vivo data. Nutr Cancer 1994;21:113-31.

Middleton E, Kandaswami C, Theoharides TC. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease, and cancer. Pharmacol Rev 2000;52:673-751.

Packer L. Flavonoids and other polyphenols. San Diego: Academic Press, 2001.

Research 1998;26:723-8.

Rice-Evans C, Packer L. Flavonoids in health and disease. New York: Marcel Dekker, 1998.

Steinmetz KA, Potter JD. Vegetables, fruit, and cancer prevention: a review. J Am Diet Assoc 1996;96:1027-39.

Yang CS, Wang ZY. Tea and cancer. J Natl Cancer Inst 1993;85:1038-49.

Zhu BT, Ezell EL, Liehr JG. Catechol-O-methyltransferase-catalyzed rapid O-methylation of mutagenic flavonoids. Metabolic inactivation as a possible reason for their lack of carcinogenicity in vivo. J Biol Chem 1994;269:292-9.

MECANISMOS DE ACCIÓN CONTRA EL CÁNCER

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Regulación de la proteína de Gen murante P53

         Se encontró que la quercetina a 248 microM baja la expresión de la proteína mutante producida por el Gen P53 en líneas celulares de cáncer de mama.  La inhibición de la expresión del gen P53 fue encontrada en el freno de la fase G2-M del ciclo celular.  Esta regulación es menor cuando el gen p53 se encuentra intacto. Las mutaciones en este gen son anormalidades comunes en varios tipos de cánceres.

Freno de fase G1

         El punto G1 del P53 es la fase de control de la proliferación celular. Se encontró que la Quercetina inhibe células-T de leucemia en la última fase G1 del ciclo celular. A concentraciones de 70 microM 64% de las células estuvieron en etapa G0/G1 comparado con el 50% de los cultivos de control. Además el freno de la fase G1 se observó en cáncer gástrico. Se encontró que concentraciones de 70 microM  redujo hasta un 14% la replicación de DNA, dando como resultado retraso de la división celular.

 

Inhibición de Tirosina Quinasa

         Pertenece a la familia de proteínas localizadas cerca de la membrana celular envueltas en las transducción de señales de crecimiento al núcleo. Se cree que la expresión de esta enzima está envuelta en el proceso de oncogénesis debido a su habilidad de anular en proceso normal de control regulatorio de crecimiento. En pacientes con avanzado estado de cáncer, dosis de quercetina de 60-1700 mg/m2 inhibieron la quinasa linfosito tirosina, actuando como agente anti-tumor. 

Capacidad de Unión a Receptos de Estrógeno

         Los receptores tipo II de estrógeno (ER II) son encontrados en tejidos normales y en tejidos tumorales humanos, incluidos tumores de mama, ovario, coloreactal, maningeal, leucemia y melanoma. La expresión de ER II es independiente del receptor de estrógeno tipo I. Se cree que hay cierta afinidad de los sitios ER II para sustancias parecidas a flavonoides con capacidad de inhibir crecimiento. En estudios realizados con células de melanoma se encontró que la concentración necesaria de quercetina para inhibir su crecimiento al 50% fue de 7nM.

Inhibición de Heat Shock Proteins

         Se encontró que la quercetina inhibe las enzimas de choque de calor en varias células malignas, incluyendo cáncer de mama, leucemia y cáncer de colon. Las proteínas Heat Shock forman un complejo con el gen mutante p53 lo que permite a las células tumorales “saltar” el paso el mecanismo de cancelación de ciclo celular. Además, estas proteínas incrementan la capacidad de supervivencia de as células cancerígenas cuando el cuerpo está en condiciones de estrés (baja circulación, fiebre, etc.) y están asociadas con la resistencia a quimioterapia en cáncer de mama

      Inhibición de Proteinas Ras

                Se ha encontrado que Quercetina en concentraciones de 10 microM  inhibe la expresión de p21-ras oncogén en células de cáncer de colon. Mutaciones en este gen usualmente resultan en daños a GTP-asa celular, la cual tiene el efecto de activar continuamente señales de reparación de DNA. Las mutaciones en este oncogén son encontradas en más del 50% de los cánceres de colon y otros tipos de tumores.

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